Dr. Alberto Carlos C. Frasch

Investigador Superior CONICET
Decano del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas
Profesor Titular DE (UNSAM)
Foreign Associate of the National Academy of Sciences
USA Scholar Howard Hughes Medical Institute

Dra. Marcela Brocco

Investigadora Asistente CONICET
Profesora Adjunta UNSAM
mbrocco@iib.unsam.edu.ar

Dra. Camila Scorticati

Investigadora Adjunta CONICET
Profesora Adjunta UNSAM
cscorticati@iib.unsam.edu.ar

Dra. Beata Fuchsova

Investigadora Asistente CONICET
Profesora Adjunta UNSAM
beata@iibintech.com.ar

Lic. Karina Formoso (karina.formoso@iibintech.com.ar)
Lic. Anabel Alvarez Juliá (aalvarez@iibintech.com.ar)
Lic. Melisa Monteleone (melisa.monteleone@iibintech.com.ar)
Yamila Cutraro, estudiante de Licenciatura en Biotecnología

Dra. Silvia Billi. Profesional Principal CONICET

Dra Julieta Alfonso (alfonso@uni-heidelberg.de)
Dra María Eugenia Fernandéz
Dra María Paula Zappia
Dra María Flavia Barbano

La depresión mayor afecta a un 4-5% de la población. Factores genéticos y ambientales desencadenan esta patología. Un factor ambiental relevante es el estrés crónico. Durante el estrés crónico en modelos animales se producen cambios similares a los de la depresión humana, como la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal que resulta en la producción de glucocorticoides afectando distintas regiones del sistema nervioso central, como el hipocampo. La sobreproducción crónica de glucocorticoides altera la expresión de determinados genes modificando la funcionalidad y plasticidad neuronal. Las regiones cerebrales más plásticas son aquellas involucradas con la memoria, el aprendizaje y las emociones como el hipocampo.

En trabajos previos identificamos varios genes cuya expresión está disminuida en hipocampo en dos modelos de estrés crónico: estrés psicosocial en Tupaia belangeri y estrés físico en ratón. Esta disminución en la expresión génica puede ser revertida por tratamientos con antidepresivos. Algunas de las proteínas identificadas están involucradas en diferenciación y plasticidad neuronal. Entre dichos genes, se identificó a M6a, una proteína de membrana de neuronas. En este laboratorio demostramos que M6a está involucrada en la neuritogénesis y la formación de filopodios/espinas de neuronas de hipocampo (figura 1 y Video).

Figura 1:
Neurona de hipocampo que sobreexpresa M6a fusionada a GFP (proteína verde fluorescente) y marcada con con faloidina para revelar actina (rojo) y con un anticuerpo para un marcador de dendritas (anti-MAP-2, en azul).

Video :
Neurona de hipocampo que sobreexpresa M6a registrada durante 10 minutos para el estudio de la motilidad de las protrusiones.

M6a pertenece a la familia de las proteínas proteolipídicas (PLP) que en mamíferos también incluye a M6b y PLP/DM20. Estas proteínas son altamente homólogas y comparten una estructura de cuatro dominios transmembrana y dos loops extracelular y los extremos amino y carboxilo terminal en el citoplasma (ver figura 2).

Figura 2:
Estructura propuesta para M6a según modelos de predicción topográfica en donde se indican los posibles sitios de modificaciones postraduccionales.

Recientemente se inició la caracterización de M6, ortólogo de M6a en Drosophila melanogaster, con el objetivo de estudiar su función a nivel molecular y celular. Estamos estudiando los defectos ocasionados por la depleción de M6 en los sistemas nervioso y reproductivo (ver figura 3) en colaboración con la Dra Ceriani (FIL).

Figura 3:
Inmunofluorescencia de ovariola de Drosophila melanogaster

El objetivo general del laboratorio es estudiar genes involucrados en la plasticidad neuronal del hipocampo y su mecanismo de acción. Actualmente, estamos interesados en el mecanismo de acción de las proteínas PLP, en particular M6a, a través de distintos enfoques:

1. Análisis de la estructura y función de M6a por medio de la generación de mutantes de M6a para distintos dominios o motivos.
2. Estudio de la localización subcelular e identificación de la vía de señalización intracelular por la cual M6a produce su efecto en las células neuronales.
3. Estudio de los filopodios/espinas formados por M6a a través de video-microscopía.
4. Búsqueda de posibles ligandos y/o capacidad de interacción con otras proteínas.
5. Estudio del M6, ortólogo de M6a en Drosophila melanogaster.
6. Búsqueda y análisis de polimorfismos (SNPs) en el gen de GPM6a y la posibilidad de asociación con depresión.

1. Neuronal Filopodium Formation Induced by the Membrane Glycoprotein M6a (Gpm6a) is Facilitated by Coronin-1a, Rac1 and p21-Activated Kinase 1 (Pak1). Alvarez Juliá A, Frasch AC, Fuchsova B. J Neurochem. 2016 Jan 26. doi: 10.1111/jnc.13552. [Epub ahead of print] PMID: 26809475
   Resumen
2. Altered expression of neuroplasticity-related genes in the brain of depressed suicides. Fuchsova B, Alvarez Juliá A, Rizavi HS, Frasch AC, Pandey GN. Neuroscience. 2015 Jul 23;299:1-17. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.057. Epub 2015 Apr 28. PMID: 25934039
   Resumen
3. Formoso K, García MD, Frasch AC, Scorticati C. Filopodia Formation driven by Membrane Glycoprotein M6a depends on the Interaction of its Transmembrane Domains. J Neurochem. 2015 May 5. doi: 10.1111/jnc.13153. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25940868.
   Resumen
4. Formoso K, Billi SC, Frasch AC, Scorticati C. Tyrosine 251 at the C-terminus of neuronal glycoprotein M6a is critical for neurite outgrowth. J Neurosci Res. 2014 Feb;93(2):215-29. doi: 10.1002/jnr.23482. Epub 2014 Sep 19. PubMed PMID:25242528.
   Resumen
5. Prenatal stress changes the glycoprotein GPM6A gene expression and induces epigenetic changes in rat offspring brain. Monteleone MC, Adrover E, Pallarés ME, Antonelli MC, Frasch AC, Brocco MA. Epigenetics. 2014 Volumen 9. Pag: 152 - 160
   Resumen
6. Scorticati C, Formoso K, Frasch AC. Neuronal glycoprotein M6a induces filopodia formation via association with cholesterol-rich lipid rafts. J
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   Resumen Cover
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   Resumen
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18. Brocco M, Pollevick GD, Frasch AC. J Neurosci Res. 74:744-53. Differential regulation of polysialyltransferase expression during hippocampus development: Implications for neuronal survival. 2003.
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    Resumen

• University of Illinois Chicago USA. Dr. Ghanshyam N. Pandey
• Hospital Neuropsiquiátrico Braulio A. Moyano. Dr. Federico Revok.
• FFyB UBA. Dra. Marta Antonelli
• Prof. Daniela Jezova del Instituto de la Endocrinología Experimental, Eslovaquia,

1. Cooperación Internacional 2013-2015. Proyecto Conjunto CONICET-Academia de Ciencias de Eslovaquia (SAS). "Chronic stress impact on neuronal membrane glycoprotein M6a: Pathway and regulation analysis".
2. CONICET PIP-2012-2014. Estudio de la función del gen nmgp-1 de C. elegans.
3. CONICET PIP-2012-2014. Estudio de un posible mecanismo de acción en la plasticidad neuronal mediada por M6a.
4. PICT 2011 Glicoproteína de membrana neuronal M6a: estudios sobre su función / mecanismos de acción y su posible relación con la depresión en humanos
5. CONICET PIP-2011-2013