Dra. Marcela Brocco

Investigadora Independiente CONICET
Profesor Adjunto DS UNSAM
[email protected]

Página del lab: https://neurobiologiayestres.wixsite.com/investigacion

Dra. Melisa Monteleone

Investigadora Asistente CONICET
Ayudante de Primera DS UNSAM
[email protected]

Lic. Eliana Mailen Fernández

Dra. Silvia Billi. Profesional Principal CONICET

Investigador Consultor: Dr. Alberto Carlos Frasch
Investigadora Asociada: Dra. Beata Fuchsova
Becario Asociado: Lic. Nicolás Rosas

La depresión mayor afecta a un 4-5% de la población. Factores genéticos y ambientales desencadenan esta patología. Un factor ambiental relevante es el estrés crónico. Durante el estrés crónico en modelos animales se producen cambios similares a los de la depresión humana, como la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal que resulta en la producción de glucocorticoides afectando distintas regiones del sistema nervioso central, como el hipocampo. La sobreproducción crónica de glucocorticoides altera la expresión de determinados genes modificando la funcionalidad y plasticidad neuronal. Las regiones cerebrales más plásticas son aquellas involucradas con la memoria, el aprendizaje y las emociones como el hipocampo.

En trabajos previos identificamos varios genes cuya expresión está disminuida en hipocampo en dos modelos de estrés crónico: estrés psicosocial en Tupaia belangeri y estrés físico en ratón. Esta disminución en la expresión génica puede ser revertida por tratamientos con antidepresivos. Algunas de las proteínas identificadas están involucradas en diferenciación y plasticidad neuronal. Entre dichos genes, se identificó a M6a, una proteína de membrana de neuronas. En este laboratorio demostramos que M6a está involucrada en la neuritogénesis y la formación de filopodios/espinas de neuronas de hipocampo (figura 1 y Video).

Figura 1:
Neurona de hipocampo que sobreexpresa M6a fusionada a GFP (proteína verde fluorescente) y marcada con con faloidina para revelar actina (rojo) y con un anticuerpo para un marcador de dendritas (anti-MAP-2, en azul).

Video :
Neurona de hipocampo que sobreexpresa M6a registrada durante 10 minutos para el estudio de la motilidad de las protrusiones.

M6a pertenece a la familia de las proteínas proteolipídicas (PLP) que en mamíferos también incluye a M6b y PLP/DM20. Estas proteínas son altamente homólogas y comparten una estructura de cuatro dominios transmembrana y dos loops extracelular y los extremos amino y carboxilo terminal en el citoplasma (ver figura 2).

Figura 2:
Estructura propuesta para M6a según modelos de predicción topográfica en donde se indican los posibles sitios de modificaciones postraduccionales.

Recientemente se inició la caracterización de M6, ortólogo de M6a en Drosophila melanogaster, con el objetivo de estudiar su función a nivel molecular y celular. Estamos estudiando los defectos ocasionados por la depleción de M6 en los sistemas nervioso y reproductivo (ver figura 3) en colaboración con la Dra Ceriani (FIL).

Figura 3:
Inmunofluorescencia de ovariola de Drosophila melanogaster

El objetivo general del laboratorio es estudiar genes involucrados en la plasticidad neuronal del hipocampo y su mecanismo de acción. Actualmente, estamos interesados en el mecanismo de acción de las proteínas PLP, en particular M6a, a través de distintos enfoques:

1. Análisis de la estructura y función de M6a por medio de la generación de mutantes de M6a para distintos dominios o motivos.
2. Estudio de la localización subcelular e identificación de la vía de señalización intracelular por la cual M6a produce su efecto en las células neuronales.
3. Estudio de los filopodios/espinas formados por M6a a través de video-microscopía.
4. Búsqueda de posibles ligandos y/o capacidad de interacción con otras proteínas.
5. Estudio del M6, ortólogo de M6a en Drosophila melanogaster.
6. Búsqueda y análisis de polimorfismos (SNPs) en el gen de GPM6a y la posibilidad de asociación con depresión.

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    Resumen