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Genes de expresión diferecial en el estadio tripomastigote.

Los genes de Trypanosoma cruzi que se expresan en los estadios que parasitan al huesped mamífero, en especial en el tripomastigote circulante, son los que le permiten al parásito diseminarse, evadir la respuesta inmune, invadir las células del huésped y causar patología. Estos genes, por consiguiente, son buenos candidatos para el desarrollo de vacunas, métodos de diagnóstico y/o drogas para el tratamiento o prevención de la infección.

Nuestro grupo identificó, hace pocos años, una nueva familia de proteínas de superficie que está sólo presente en Trypanosoma cruzi, a la que denominamos TcTASV. La familia TcTASV está compuesta aproximadamente por 40 genes, que se expresan principalmente en tripomastigotes circulantes, y resultan blancos atractivos para desarrollar herramientas de intervención racional.

Varias de nuestra líneas de trabajo actuales apuntan a entender la funcionalidad de la familia TcTASV, empleando enfoques diversos que incluyen genética molecular, biología celular, inmunología y bioinformática. También estamos validando a TcTASVs como antígenos vacunales, analizando su utilidad como herramienta epidemiológica y/o de diagnóstico, y analizando su patrón de expresión y secreción durante la infección in vivo.

Diversidad de cepas en Trypanosoma cruzi y su impacto en la biología de la infección.

Trypanosoma cruzi presenta un alta heterogeneidad genética, existiendo diversos linajes, cepas y aislamientos, con características biológicas particulares que, en combinación con el background genético del huésped, resultan en distintas presentaciones clínicas de la enfermedad de Chagas (asintomáticas, cardíacas, digestivas o neurológicas, con distinta severidad).

Uno de los eventos que ocurre tempranamente durante el establecimiento de la infección por T. cruzi es la colonización tisular, durante la cual el parásito debe escapar del torrente sanguíneo y migrar a través del tejido.

En este sentido, estamos estudiando el secretoma de los tripomastigotes, focalizándonos en las vesículas extracelulares de diferentes cepas de parásitos, y su impacto en la infección temprana, la comunicación entre parásitos y el cross-talk con el huésped.

Los eventos que regulan la migración tisular en T. cruzi son desconocidos y esto se debe, en parte, a la dificultad de evaluar en tiempo real los procesos celulares y moleculares que ocurren durante la migración intratisular in vivo.

Los cultivos in vitro en 3 dimensiones (3D) pueden ser una excelente herramienta para el estudio de la migración e interacción huésped-parásito.

Actualemnte estamos empleando cultivos 3D (esferoides) en combinación con microscopía confocal para estudiar la migración intratisular de tripomastigotes de cepas con diferentes características biológicas.

Nuestros estudios incluyen el análisis y caracterización de las interacciones de T. cruzi con células de mamífero, con el fin de comprender por qué algunas cepas resultan más migratorias y otras, en cambio, más infectivas.

1. The Trypanosoma cruzi TcTASV-C protein subfamily administrated with U-Omp19 promotes a protective response against a lethal challenge in mice. Caeiro, L. D., Masip, Y. E., Rizzi, M., Rodriguez, M. E., Pueblas Castro, C., Sanchez, D. O., Coria, M. L., Cassataro, J. and Tekiel, V. Vaccine. 2020 Nov 10;38(48):7645-7653. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.10.006. Epub 2020 Oct 16.- PMID: 33071003
2. Transmigration of Trypanosoma cruzi trypomastigotes through 3D cultures resembling a physiological environment. Rodríguez ME, Rizzi M, Caeiro LD, Masip YE, Perrone A, Sánchez DO, Búa J, Tekiel V. Cell Microbiol. 2020 Apr 9:e13207. doi: 10.1111/cmi.13207. Online ahead of print. PMID: 32270902
3. TcTASV Antigens of Trypanosoma cruzi: Utility for Diagnosis and High Accuracy as Biomarkers of Treatment Efficacy in Pediatric Patients. Floridia-Yapur N, Monje-Rumi M, Ragone P, Lauthier JJ, Tomasini N, Alberti D'Amato A, Diosque P, Cimino R, Gil JF, Sanchez DO, Nasser JR, Tekiel V. Am J Trop Med Hyg. 2019 Nov;101(5):1135-1138. doi: 10.4269/ajtmh.18-0936. PMID: 31516110
4. TbRRM1 knockdown produces abnormal cell morphology and apoptotic-like death in the bloodstream form of T. brucei. Níttolo AG, Bañuelos CP, Saborit JI, Tekiel V, Sánchez DO, Levy GV. Mol Biochem Parasitol. 2018 Sep;224:1-5. doi: 10.1016/j.molbiopara.2018.07.006. Epub 2018 Jul 19.PMID: 30016699
5. The Trypanosoma brucei RNA-Binding Protein TbRRM1 is Involved in the Transcription of a Subset of RNA Pol II-Dependent Genes. Bañuelos CP, Levy GV, Níttolo AG, Roser LG, Tekiel V, Sánchez DO. J Eukaryot Microbiol. 2019 Sep;66(5):719-729. doi: 10.1111/jeu.12716. Epub 2019 Feb 28.PMID: 30730083
6. Transmigration of Trypanosoma cruzi Trypomastigotes through 3D Spheroids Mimicking Host Tissues. Rodríguez ME, Rizzi M, Caeiro L, Masip Y, Sánchez DO, Tekiel V. Methods Mol Biol. 2019;1955:165-177. doi: 10.1007/978-1-4939-9148-8_12.PMID: 30868526
7. The protein family TcTASV-C is a novel Trypanosoma cruzi virulence factor secreted in extracellular vesicles by trypomastigotes and highly expressed in bloodstream forms. Caeiro LD, Alba-Soto CD, Rizzi M, Solana ME, Rodriguez G, Chidichimo AM, Rodriguez ME, Sánchez DO, Levy GV, Tekiel V. PLoS Negl Trop Dis. 2018 May 4;12(5):e0006475. doi: 10.1371/journal.pntd.0006475. eCollection 2018 May.PMID: 29727453
8. The TcTASV proteins are novel promising antigens to detect active Trypanosoma cruzi infection in dogs. Floridia-Yapur N, Monje Rumi M, Ragone P, Lauthier JJ, Tomasini N, Alberti D’Amato A, Diosque P, Cimino R, Marco D, Barroso P, Sanchez DO, Nasser JR, Tekiel V. Parasitology. 143 (11): 1382-9. 2016. doi:10.1017/S0031182016000822. [PubMed Abstract]
9. Depletion of the SR-related Protein TbRRM1 Leads to Cell Cycle Arrest and Apoptosis-like Death in Trypanosoma brucei. Levy G, Bañuelos C, Nittolo A, Mendiondo N, Ortiz G, Moretti G, Tekiel V, Sánchez DO. PLoS One, 10 (8): e0136070. 2015. doi:10.1371/journal.pone.0136070.  [Link Artículo]
10. Towards high-throughput immunomics for infectious diseases: use of next-generation peptide microarrays for rapid discovery and mapping of antigenic determinants. Carmona SJ, Nielsen M, Schafer-Nielsen C, Mucci J, Altcheh J, Balouz V, Tekiel V, Frasch AC, Campetella O, Buscaglia CA, and Agüero F. Molecular and Cellular Proteomics, 14 (7): 1871-84. 2015. doi: 10.1074/mcp.M114.045906. [Link Artículo]
11. TcTASV-C, a protein family in Trypanosoma cruzi that is predominantly trypomastigote- stage specific and secreted to the medium. Bernabó G, Levy G, Ziliani M, Caeiro LD, Sánchez DO, Tekiel V. PLoS One, 8 (7): e71192. 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0071192. [Link Artículo]
12. An improved DNA isolation technique for PCR detection of Strongyloides stercoralis in stool samples. Repetto S, Soto CD, Cazorla SI, Tayeldin ML, Cuello S, Lasala MB, Tekiel V, González Cappa SM. Acta Tropica 126: 110-114. 2013. [PubMed Abstract].
13. Gene discovery in Triatoma infestans. Avila ML, Tekiel V, Moretti G, Nicosia S, Bua J, Lammel E, Stroppa MM, Gerez de Burgos NM, Sánchez DO.   Parasites and Vectors, 4 (1): 39. 2011. [Link Artículo]
14. TcTASV: A novel protein family in Trypanosoma cruzi identified from a subtractive trypomastigote cDNA library. García E, Ziliani M, Agüero F, Bernabó G, Sánchez DO, Tekiel V. PLoS Neglected Tropical Diseases, 4 (10); pii: e841. 2010. [Link Artículo]
15. Dendritic Cells Devoid of IL-10 Induce Protective Immunity against the Protozoan Parasite Trypanosoma cruzi. Alba Soto CD, Solana ME, Poncini CV, Pino Martinez AM, Tekiel V and S.M. Gonzalez Cappa. Vaccine, 28 (46): 7407-7413. 2010. [PubMed Abstract]
16. Identification of novel vaccine candidates for Chagas’ disease by immunization with sequential fractions of a trypomastigote cDNA expression library. Tekiel V, Alba-Soto C, González Cappa SM, Postan M and Sánchez DO. Vaccine, 27 (9): 1323- 1332. 2009. [PubMed Abstract]

ANPCyT. PICT-2014.
CONICET. PIP 2015-2017.
ANPCyT. PICT-2016.
ANPCyT. PICT-2019.

- Dr. Daniel Sánchez (IIB-UNSAM).
- Dr. Julio Nasser (Instituto de Investigaciones en Enfermedades Tropicales, Orán, Universidad Nacional de Salta - CONICET).
- Dres. María Paula Molinari y Oscar Taboga (Laboratorio de Baculovirus, Instituto de Biotecnología, INTA).
- Dra Jacqueline Búa (Instituto Nacional de Parasitología, Dr. M. Fatala Chaben).
- Dr. Fernán Agüero (IIB-UNSAM).
- Dr. Javier De Gaudenzi (IIB-UNSAM).
- Dr. Rolando Rivera Pomar. Centro Regional de estudios Genómicos, Universidad Nacional de La Plata.
- Dra. Catalina Alba-Soto y Dra. M.E. Solana (Instituto de Microbiología y Parasitología Médica [IMPaM], UBA-CONICET).
- Dra. Andrea C Mesias (Instituto de Patología Experimental (IPE, CONICET-UNSA); Universidad Nacional de Salta).